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La secreción de glucagón por las células pancreáticas juegan un papel crucial en la regulación de la glucemia. Esta hormona contrarresta la hipoglucemia y se opone a las acciones de la insulina, estimulando la síntesis hepática de glucosa y la movilización, aumentando las concentraciones de glucosa en la sangre.

El principal nivel de control de la glicemia por el islote de Langerhans depende en gran medida de la coordinación de secreción de glucagón e insulina por las células alfa y las células beta respectivamente.

La insulina y el glucagón tienen efectos opuestos sobre la glucemia, así como en el metabolismo de los nutrientes.

La insulina actúa principalmente en el músculo, hígado y tejido adiposo con un efecto anabólico, induciendo la incorporación de la glucosa en estos tejidos y su acumulación como glucógeno y grasa. Por el contrario, el glucagón induce un efecto catabólico, principalmente mediante la activación de la glucogenólisis hepática y la gluconeogénesis, lo que resulta en la liberación de glucosa al torrente sanguíneo.

Una alteración de la función de estas células pueden generar fallas en el control de glucemia, lo que puede conducir al desarrollo de la diabetes

La diabetes se asocia con trastornos en los niveles normales de insulina y glucagón. Un exceso de los niveles plasmáticos de glucagón en relación a los de la insulina puede ser determinante en la mayor tasa de producción de glucosa hepática, lo que parece ser crítico en el mantenimiento de la hiperglucemia en pacientes diabéticos.

Los islotes de Langerhans: arquitectura de la célula función

La Secreción de Glucogeno por las células alfa es una de las poblaciones importantes de secreción endocrina por de células que conviven en el islote de Langerhans, comparado con la de insulina que secreta las células B.

El islote está compuesto además, por otras poblaciones de secreción escasa, como d y la liberación de polipéptido (PP) de las células, siendo el producto de liberación la somatostatina y polipéptido pancreático, respectivamente.

Esta estructura multicelular constituye la unidad endocrina del páncreas y es responsable de la regulación de la homeostasis de la glucosa en la sangre.

En islotes humanos existen diferencias importantes en la organización y composición en comparación con los roedores . Mientras que la proporción de células d y PP son similares en los islotes humanos, las células B son menos abundantes.

La divergencia entre islotes humanos y los roedores es la comunicación intercelular entre las distintas poblaciones. En los ratones, las células B funcionan como un sincitio en términos de energía eléctrica actividad y la señalización de Ca2C . Favoreciendo la secreción vigorosa de la insulina.

A diferencia de las células Beta, Alfa y Delta de los roedores, la de los humanos no son funcionalmente unidas y funcionan como unidades independientes. Además de los nutrientes y las señales paracrinas, la función de los islotes es regulado por los nervios simpáticos, parasimpático y sensoriales que van profundamente en el islote . Determinado los niveles de liberación de la hormona de los islotes pancreáticos.

Secreción de Glucógeno por las células pancreáticas Alfa

Estímulo-secreción de acoplamiento en las células: de la actividad de los canales iónicos de es por exocitosis.
Las células pancreáticas Alfa están equipadas con un conjunto específico de canales que generan los potenciales de acción de la NA+ y Ca2 en la ausencia o niveles bajos de glucosa.
Esta actividad eléctrica es provoca por las señales de Ca2+ y la secreción de glucógeno, Las concentraciones elevadas de glucosa inhibe todos estos eventos. Los canales de ATP dependientes de KC (KATP) juegan un papel fundamental en las células, como lo hacen en las células B, ya que variaciones de pareja en las concentraciones de glucosa extracelular provocan cambios eléctricos y en el potencial de membrana.
Los canales de KATP presentan una mayor sensibilidad a ATP en el ratón intacto. Por consiguiente, Se requiere una concentración de ATP para obtener la inhibición máxima de la conductancia KATP en comparación con las células B en el ratón
La tetrodotoxina y minúsculas corrientes de NaCl son fundamentales para la generación de las acciones potenciales en estas células. Los canales de NaCl se activan en los voltajes por encima de K30 a K20 mV , y sus bloqueo por tetradotoxina conduce a la inhibición de la secreción de Glucagón.
Sin embargo, el aumento de los niveles de glucosa extracelular aumenta la concentración

citosólica de ATP / ADP que bloquea los canales KATP,despolariza las células Alfa una a una y amplia el potencial de membrana en los canales que participan en los potenciales de acción a para ser inactivado. Como consecuencia, la actividad eléctrica, las señales de Ca2+y la secreción de el glucagón se inhiben.
La liberación de glucagón a partir de una célula Alfa es apoyado principalmente por un canal intermedio de actividad KATP que mantiene un rango potencial de membrana

capaz de sostener la actividad eléctrica regenerativa.También se ha propuesto que la glucosa inhibe la secreción de glucagón por la supresión de una despolarización Ca2+, la cual tienda que funciona con corriente independiente de los canales KAT.
En las células de rata, la actividad de los canales KATP en el punto bajo de concentración de glucosa también mantiene el potencial de membrana en alrededor deK60 mV, se produce una acción espontanea en NaCl y Ca2+.
El estímulo-secreción de acoplamiento en una rata en las células Alfa es similar a la de las células B. Es decir, elevaciones de los niveles de glucosa extracelular aumentar la intracelular de ATP/ADP, el bloqueo de los canales KATP y despolarización del potencial de membrana, que estimula la Ca2+ flujo a través de canales N y la secreción de glucagón . En consecuencia, la inhibición farmacológica de metabolismo de la glucosa aumenta KATP la actividad del canal en una rata células.
El efecto de bloqueo observado en ratas islotes en las altas concentraciones de glucosa es muy probablemente el resultado de señalización paracrina por la activación de células B.
Regulación de la función de una célula-por la glucosa: ¿efecto directo o paracrina?
En los ratones y los seres humanos, la acción directa de la glucosa en las células a se ha comprobado en aislados celulares en condiciones en que los efectos paracrinos son insignificantes,y en islotes intactos incubadas con diferentes inhibidores de la señalización paracrina.
Por otra parte, los estudios demuestran que la secreción de la glucosa inhibe la liberación de glucagón en concentraciones por debajo del umbral de b-activación de las células y la liberación de insulina.
Aunque algunas células, poseen la alta afinidad por transportador de glucosa de baja capacidad SLC2A1, en lugar del SLC2A2 de alta capacidad presentes en la célula B, se ha demostrado que el transporte de la glucosa no es un factor limitante en una celda en el metabolismo de la glucosa.
Estudios indican que existen importantes diferencias bioquímicas entre ambas tipos de células. Mientras que la proporción de lactato deshidrogenasa / mitocondrial glicerol fosfato deshidrogenasa es baja en la B-célula, esta proporción es mayor en las células A no B.Además, una de las células pueden expresar niveles más altos de la lactato / transportista monocarboxilato de las células B, pero las más bajas de la piruvato carboxilasa.
Estas diferencias bioquímicas indican que las células B son más eficientes en la oxidación mitocondrial de la glucosa, mientras que las células A dependen más de la glucólisis anaeróbica. Este acoplamiento baja los nieveles de eventos glucolíticos en el citosol y síntesis de ATP en la respiración mitocondrial de algunas células.


Regulación de la secreción de glucagón por los ácidos grasos y aminoácidos
Se sabe poco sobre el efecto que tienen los ácidos grasos y aa sobre la regulación de la a-celular en comparación con los de las células B. Se sugiere un efecto inhibitorio en la secreción de glucagón . Investigaciones recientes han indicado que la exposición a corto plazo para grasos ácidos estimula la liberación de esta hormona.
El corto plazo de la acción estimuladora depende de la longitud de la cadena, en espacial la configuración y grado de saturación de los ácidos grasos.
El palmitato aumenta la exocitosis de una célula A mediante la mejora de la entrada

de Ca2+ a través de los canales Ca tipo L2+.También, por el alivio de la acción paracrina inhibitoria de la somatostatina secretada por las células D.
El palmitato y oleato mejoran la acumulación de la secreción de glucagón y de triglicéridos en un tiempo dependiente de la dosis y forma, pero inhiben la proliferación celular. La exposición a largo plazo de la rata islotes a los ácidos grasos induce un marcado incremento en la liberación de glucagón, una disminución en el contenido de glucagón, cambios de glucagón expresión génica.
Además de los ácidos grasos, aminoácidos son también relevantes en la modulación de la función de una célula. Aminoácidos como la alanina, arginina y glutamina son potentes estimuladores de la secreción de glucagón.
Algunos aminoácidos como isoleucina también puede inhibir la secreción de una célula, mientras que la leucina tiene un doble efecto: se trata de un estímulo positivo a las concentraciones fisiológicas, pero se convierte en una negativa en niveles elevados.

Regulación Neural de la secreción Autocrina, Paracrina, Endocrina del Glucagón

Señalización Autocrina, paracrina, endocrina

La distribución espacial de las células y la organización vascular en el islote mantienen una comunicación intercelular a través de importantes mecanismos autocrinos y paracrinos.

Además de la insulina, glucagón y somatostatina, secretora gránulos de las células de los islotes contienen otras moléculas con actividad biológica, que se liberan al espacio extracelular por exocitosis, la activación de receptores de superficie celular en la misma, en células de los islotes vecinos, o en células distantes dentro del islote a través del sistema vascular.

La insulina y el zinc

Uno de los mecanismos paracrinos más importantes responsables de la inhibición de la liberación de glucagón es llevado a cabo por la insulina, actuando a través de varias vías. La señalización de la insulina vía del receptor-PIK3 también está involucrado en el modificación de los canales KATP sensibles a ATP.

La insulina aumenta la actividad del canal de KATP aislado en algunas células, que induce un efecto inhibitorio sobre la liberación de glucagón a través de hiperpolarización de la membrana.
Además de los efectos en los canales KATP, la insulina puede trasladar los receptores GABA de tipo A a la membrana celular, lo que aumenta la respuesta a GABA secretada por las células B, favoreciendo hiperpolarización de la membrana y la supresión de la secreción de glucagón. La insulina también inhibe las señales Ca2+ inducida por bajas concentraciones de glucosa. La insulina es almacenada en los gránulos de secreción formando hexámeros en torno a dos átomos de Zn2+.

El zinc también puede funcionar como modulador de la función de una celda, aunque su papel sigue siendo controvertido. El Zn2+ activa los canales KATP y disminuye la liberación de glucagón en las células de un aislado de rata. Zn2+ parece ser la señal de desconexión para iniciar la secreción de glucagón en hipoglucemia.

Somatostatina y glucagón

La somatostatina se produce y es secretada por varios tejidos, además de la población de células delta de la isleta, funciona como un inhibidor de la secreción de glucagón e insulina.

Estudios en islotes humanos se han identificado cinco receptores de somatostatina (SSTR) subtipos,SSTR2 está altamente expresada en las células A, mientras SSTR1 y SSTR5 se expresan en las células B.

Los estudios electrofisiológicos han demostrado que la somatostatina activa los canales de K+ en las células, inducen hiperpolarización de la membrana y la supresión de actividad eléctrica, que afecta a la exocitocis dependiente de Ca2+

Una interacción negativa de la somatostatina con adenilato ciclasa y altera los niveles de cAMP se ha informado en una rata células A.

Además de los efectos de la insulina y somatostatina en células, glucagón en sí funciona como un mensajero extracelular. Ejerce una retroalimentación autocrina positiva que estimula la secreción tanto aislado de rata y un ratón, las células por un aumento en la exocitosis asociadas a un aumento en los niveles de cAMP.

La incretina péptido hormonal es similar al glucagón 1 (GLP1). se libera de las células L del intestino delgado después de la ingesta de alimentos, estimulan la producción de insulina y la inhibición de la liberación de glucagón.

GLP1 es un agente terapéutico en el tratamiento de pacientes diabéticos que se manifiesta deficiencia en la insulina, así como hiperglucagonaemia.

Otros mensajeros extracelulares (El neurotransmisor)

El ácido g-aminobutírico (GABA) es otro modulador una de las células A. GABA se acumula en vesículas de células B y es liberado por exocitosis dependiente de Ca2+ , estimulado de los receptores GABA de tipo A envecinos de un células.
El neurotransmisor L-glutamato se acumula en los gránulos secretores de las células una por vesicular 1 y 2 transportadores de glutamato que se encuentran en estas células. En condiciones de baja glucosa, L-glutamato se segregan simultáneamente con glucagón, lo que provoca la liberación de GABA desde la vecinas células B y, posteriormente, la inhibición de la función a las células.
La regulación neural
El islote de Langerhans está muy inervado por nervios parasimpáticos y simpáticos que aseguran una rápida respuesta a la hipoglucemia y protección contra el daño cerebral potencial

Los terminales nerviosos almacenan y liberan los clásicos neurotransmisores, la acetilcolina y la noradrenalina, asi como varios neuropéptidos, que estimulan o inhiben la secreción de glucagón en función del mensajero neuronal en libertad.

La noradrenalina aumenta la secreción de glucagón. La activación simpática también puede inducir liberación de adrenalina desde la médula suprarrenal, que potentemente estimula la secreción de glucagón por la mejora de la afluencia de Ca2+.

Neuropéptidos vasoactivos: polipéptido intestinal, la adenilato ciclasa hipofisaria de activación polipéptido y la liberación de péptidos de gastrina, que puede estimular la liberación de glucagón del páncreas, se pueden acumular en los nervios parasimpáticos, mientras que galanina y el neuropéptido Y pueden ser almacenados en las terminales nerviosas simpáticas.
Acciones fisiológicas y fisiopatológicas del Glucagón y su papel en la diabetes

El preproglucagón péptidos derivados de glucagón, y GLP1 GLP2, son codificadas por el gen preproglucagón, que es expresado en el sistema nervioso central, L-células intestinales y pancreática células.
La regulación de la expresión del gen de glucagón no ha sido estudiada tan extensamente como el gen de la insulina. El efecto inhibitorio de la insulina sobre la secreción de glucagón también ha sido confirmado en la expresión de genes y ocurre a nivel transcripcional.
La arginina aumenta la secreción de gluacagon en los islotes por medio de un proceso que está mediado por la proteína quinasa.

La Histidina juega un papel fundamental en clonal ATC1-6 celdas. Otros nutrientes, como el palmitato de ácidos grasos, produce una expresión de glucagón las reguladas en el corto plazo en los islotes de ratas en forma dosis-dependiente. Como la insulina, glucagón somatostatina también inhibe expresión. Se ha informado de que la somatostatina regula a la baja los niveles de glucagón basal de expresión, así como los producido por la estimulación forskolina en las células INR1G9 clonal.

El Receptor de Glucagón

En ratas el receptor de glucagón es una proteína de amino ácido 485 que pertenecen a la clase de receptor de la secretina-glucagón II familia de receptores G acoplados a proteínas.

La unión a este receptor glucagón se junta de unión a GTP, la proteínas G lleva a la activación de la adenilato ciclasa, la producción de AMPc y PKA. Este receptor también puede activar la fosfolipasa C / inositol vía de fosfato a través de la proteína G, resultando la liberación de calcio des de las reservas intracelulares.

El receptor de glucagón está presente en múltiples tejidos como el hígado, páncreas, corazón, riñón, cerebro y músculo liso.

La regulación de la homeostasis de la glucosa es la principal función de glucagón y de su receptor. .

El control del Glucagón, la Homeostasis y Metabolismo de la Glucosa

Varias líneas de defensa protegen al organismo contra hipoglucemia y sus efectos nocivos potenciales, especialmente en el cerebro, que depende de un suministro continuo de glucosa, su principal combustible metabólico.

Estas defensas incluyen disminución de la secreción de insulina y aumento de la secreción de adrenalina y el glucagón.

Además, la glucosa en las neuronas sensibles del hipotálamo ventromedial actúa en cambios en la glucemia, como se mencionó anteriormente. La principal acción del glucagón se produce en el hígado, donde la relación insulina / glucagón controles múltiples pasos de la producción hepáticametabolismo.

El glucagón estimula la gluconeogénesis y la glucogenólisis, lo que aumenta la producción de glucosa hepática, asegurando un suministro adecuado de glucosa en el cuerpo y el cerebro, y en el

mismo tiempo, disminuye la glucogénesis y la glucólisis.

El receptor de glucagón en el hígado es altamente selectivo para el glucagón, pero presenta una afinidad moderada para los péptidos similares al glucagón

Su principal acción sobre el hígado es mediada por la activación de la adenilato ciclasa y la vía de la PKA.

El glucagón regula la gluconeogénesis principalmente por la sobre regulación de las enzimas claves como la glucosa-6-fosfatasa (G6PC) y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PCK2) a través de la activación de la proteína de respuesta a AMPc elemento de unión (CREB) y del receptor de peroxisoma activado por proliferador de g-coactivador.

PCK2 y G6PC, junto con la fructosa-1,6-difos difosfatasa (FBP1) tienen un papel clave en la tasa de

gluconeogénesis. PCK2 media la conversión deoxalacetato en fosfoenolpiruvato mientras G6PC regula producción de glucosa a partir de glucosa-6-fosfato. FBP1 es responsable de la conversión de la fructosa-1,6-bifosfato (F (1,6) P2) en fructosa-6-fosfato (F6P). Su actividad se regulada por el glucagón desde esta hormona disminuye la los niveles intracelulares de fructosa-2,6-bifosfato (F (2,6) P2), un inhibidor alostérico de FBP1.

La vía glucolítica se ve inhibida por glucagón a nivel piruvato quinasa (PKLR)

Metabolismo del glucógeno está determinada principalmente por la actividad de la glucógeno sintasa (GS) y la glucógeno fosforilasa (GP).
Mientras que el glucagón es importante para el GP fosforilación y la activación, que inhibe la función GS fosforilación y su conversión en una forma inactiva de la enzima.

Papel de las célula Alfa en la diabetes

Enfermedad metabólica de una deficiencia de insulina o la resistencia junto con una

exceso absoluto o relativo de glucagón, que puede causar mayor tasa de producción de glucosa hepática y de la utilización de glucosa

En el tipo 2 la diabetes, la insuficiencia de la secreción de insulina y el desarrollo

de resistencia a la insulina se acompaña a menudo en términos absolutos o

relativo aumento de los niveles de glucagón en el ayuno y la estados post prandrial. La insulina no es eficaz como un negativo sobre la producción de glucosa hepática mientras que el glucagón potencia la movilización de glucosa desde el hígado, por lo tanto

contribuyendo a la hiperglucemia.

Otro fallo de funcionamiento en pacientes diabéticos es la falta de supresión de la liberación de glucagón en condiciones hiperglucemiante, que siguen contribuyendo a la hiperglucemia posprandial en ambos tipo 1 y diabetes tipo 2.

La respuesta secretora de las células a bajas concentraciones de glucosa es

alteración en el tipo 1 y diabetes tipo 2 de larga duración, el aumento del riesgo de episodios de hipoglucemia severa, especialmente en

los pacientes tratados con insulina

Todos estos problemas en la respuesta secretora de glucagón que se observan en la diabetes se han atribuido a varios defectos en una celda de la regulación incluida la glucosa defectuosa de detección, la pérdida de

la función de células B, resistencia a la insulina o el mal funcionamiento autónomo.

Los mecanismos que intervienen en una celda-fisiopatología siguen siendo en gran medida desconocidos y merecen una investigación más para un mejor diseño de estrategias terapéuticas.

Modulaciónde lasecreción deglucagón
  1. Sulfonilureas
  2. Miméticos GLP1 y los inhibidores DPP4
  3. Imidazolina
  4. Análogos de la somatostatina







Alejandra Matos
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