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La Diabetes Tipo 2 es una enfermedad crónica caracterizada por hiperglucemia gracias a que el organismo no reconoce la insulina o presenta carencia de la misma., lo que trae como consecuencia que se vea afectado el metabolismo de los nutrientes principales como carbohidratos, proteínas y grasas.
Las personas con DT2 comúnmente presentan sobre peso, bajas concentraciones de colesterol-HDL y altas concentraciones de triacilgriceroles. El riesgo a padecer esta enfermedad aumenta cuando existen antecedentes heredo-familiares de diabetes.
La DT2 forma parte de las enfermedades con un alto costo medico, cuando ocurren complicaciones de la misma, por lo que la incapacidad laboral temprana representa la causa más importante de demanda de atención medica.

ENFERMEDADES GENÉTICAS Y COMPLEJAS: EL RETO DE LA ASOCIACÓN Y LA CAUSALIDAD
“La aplicación de las técnicas de biología molecular ha propiciado la búsqueda de marcadores genéticos asociados a diversas enfermedades y síndromes para un diagnóstico y tra­tamiento oportuno. Sin embargo, el factor limitante a la fecha ha sido la disponibilidad de verdaderos marca­dores genéticos de causalidad para las distintas enfermedades multigénicas como la DT2. Con la información de la secuencia completa del genoma humano ha sido posible realizar genotipificaciones empleando los de­nominados polimorfismos de un solo nucleótido o SNP (“single-nucleotide polymorphisms”) para realizar a gran escala estudios de asociación con la enfermedad (4). “
Al hablar de enfermedades hereditarias es importante destacar que existen enfermedades monogénicas donde el fenotipo del individuo es fácil de detectar ya que es clínicamente aparente, y enfermedades multigenicas donde la mutación está presente en varios genes, lo que la convierte en una enfermedad compleja y multifactorial. Los estudios de asociación gen-enfermedad están basados en la interacción entre el genotipo del individuo y los factores ambientales.
Luego que se ha identificado el SNP se necesita identificar el gen asociado al DT2”. Lo que puede resultar complicado ya que la distancia entre SNP normalmente es grande e incluye hasta 10 genes. Una vez que se ha identificado el gen que se encuentra relacionado con la enfermedad se realiza un análisis del nivel de expresión del gen en el tejido específico y de la proteína correspondiente, para asi dar a conocer su funcionalidad. El estudio de asociación hace posible conocer la relación directa entre el gen y la patología.No todos los SNP presentes en el genoma humano están asociados a una patología. En estas asociaciones también influyen la región geográfica y la mezcla poblacional.
“La pre­sencia de una asociación gen-enfer­medad estadísticamente significativa facilita la detección de estas varian­tes moleculares en poblaciones con mayor riesgo para desarrollar cierta enfermedad, pudiendo ser empleadas como marcadores de riesgo o suscep­tibilidad (4). “
GENES CANDIDATOS Y DT2
A diferencia de la diabetes tipo 1, la DT2 no ha sido relacionada con un gen único involucrado con la enfermedad. En la actualidad se han descrito mas de 250 genes relacionados con la DT2, entre los cuales destacan los genes que codifican para las proteínas que participan en la señalización de la insulina, en el transporte de la glucosa. En la síntesis del glucógeno, en la síntesis y absorción de los acidos grasos y en la diferenciación de los adipocitos.

A) CALPAÍNA 10 (CAPN10)
Aunque sólo se conocen algunas re­percusiones de los polimorfismos en la funcionalidad del gen CAPN10, en la actualidad es uno de los pocos genes que parece estar asociado no sólo al riesgo de padecerla, si no también a la causalidad de la DT2, al demostrarse que es una parte im­portante del sistema de secreción de la insulina (5).
Se han demostrado varios poli­morfismos en el gen de la CAPN10asociados con el riesgo a padecer DT2, particularmente el SNP43, el 19 (inserción/deleción 19) y el 63, sien­do el polimorfismo SNP43 el que se asocia con un riesgo tres veces mayor de padecer diabetes en sujetos Méxi­co-americanos y en poblaciones del norte de Europa. Sin embargo, este hallazgo ha arrojado resultados varia­bles en otras poblaciones con el genotipo G/G o el genotipo G/A + A/A (6). Al parecer estos polimorfismos es­tán asociados con una disminución de los mensajeros para la CAPN10 a nivel de músculo y en estados de re­sistencia a la insulina.
B) RECEPTOR ACTIVADOR DE LOS PEROXISOMAS (PPAR)
Los PPARs son factores de trans­cripción que pertenecen a la subfamilia de receptores a hormo­nas nucleares. Los PPARs forman heterodímeros con los receptores X de los retinoides (RXRs) y regulan la transcripción de varios genes. Existen varios subtipos como el PPAR-alfa, el PPAR-delta y el PPAR-gamma. El PPAR-γ 2 parti­cipa en la regulación del almacena­miento de los ácidos grasos en el adipocito y se expresa principal­mente en el tejido adiposo blanco y en menor cantidad en el tejido adi­poso café y en el músculo. El polimorfismo Pro12Ala se ha aso­ciado con mayor riesgo de obesidad y con mayor índice de cintura-ca­dera (ICC) (7). Varios estudios lo han relacionado con bajo índice de masa corporal (IMC), con una me­jor sensibilidad a la insulina y una reducción en la frecuencia a pade­cer DT2 (8).
C) COACTIVADOR-1 DEL PPAR-g 2 (PGC-1)
El PGC-1 es una proteína nuclear involucrada en el metabolismo oxidativo en la mitocondria. Se han identificado dos subtipos el a y el b. El subtipo a se descubrió como un gen termorregulador en el tejido adiposo café y posteriormente se demostró que interviene en múltiples etapas de di­versos procesos metabólicos como la biogénesis mitocondrial, la oxidación de ácidos grasos y la gluconeogénesis. El PGC-1 participa en la expresión de los transportadores de glucosa (GLUT-4) y en la gluconeogénesis hepática (9). Recientemente se ha des­crito que el polimorfismo Gly482Ser también tiene relación con el riesgo de padecer DT2 (9).
D) PROTEÍNAS DESACOPLA­DORAS (UCP) Y RECEPTOR b3 ADRENERGICO (ADR b3)
Las UCP2, UCP3 y el receptor β3 adrenérgico (ADR B3) son proteínas involucradas en regulación del balan­ce de energía controlando negativa­mente la secreción de la insulina con una disminución del ATP generado en el metabolismo de la glucosa. Recien­temente se demostró que el polimorfismo Gly866Ala contribuye a la variación en los niveles de secre­ción de la insulina en plasma (10). Asi­mismo, se ha demostrado que el polimorfismo Cys55Thr de UCP3 se asocia con obesidad y DT2 en sujetos caucásicos franceses (10).
E) SUSTRATO DEL RECEPTOR DE LA INSULINA-1 (IRS-1)
EL IRS-1 es una proteína citosólica, se expresa en casi todo los tejidos y tiene varios sitios de fosforilación, uno al receptor de insulina y el otro al dominio SH2 de la fosfatidil inositol 3 cinasa (PI-3 cinasa) para la activación y translocación de los transportadores de glucosa. La va­riante Gly972Arg del IRS-1 es la más frecuente en pacientes con DT2. Diversos datos sugieren que este polimorfismo, esta relacionado con un defecto en la interacción en­tre la PI-3 cinasa lo cual afecta el control de la glucosa (11). Los por­tadores de G972R muestran carac­terísticas similares a los sujetos con síndrome de resistencia a la insulina como niveles altos de triacilgliceroles, de ácidos grasos libres, de la relación colesterol total/C-HDL (colesterol de la lipoproteínas de alta densidad), de la presión sanguínea sistólica, microalbuminuria y en el grosor de la íntima-media, así como niveles muy bajos de insulina. Esta variante contri­buye al riesgo de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica asociada con la DT2 produciendo anormalida­des metabólicas relacionadas a la re­sistencia a la insulina (11). El polimorfismo Thr608Arg al parecer contribuye a la resistencia a la insulina por daño en la señalización metabólica a través de las vías dependientes de la PI-3 cinasa (12).

F) RECEPTOR DE LA SULFO­NILUREA [“CASSETTE” QUE UNE ATP, SUBFAMILIA C, MIEMBRO 8 (ABCC8)] / (SUR1)
Las sulfonilureas son fármacos am­pliamente usadas como hipo­glucemiantes orales que promueven la secreción de insulina en los pa­cientes con DT2 e interactúan con el receptor de sulfonilureas de las células beta pancreáticas e inhiben la conductancia del canal de potasio dependiente de ATP (K(ATP)). El ABCC8 o SUR1 es un miembro de la superfamilia de ATPasas de tráfi­co o “cassettes” que unen ATP (13). El polimorfismo G/A en el nucleótido 9, cosegrega con el fenotipo de la hipoglucemia hiperinsulinémica per­sistente infantil. El polimorfismo Glu506Lys reportado en pacientes filandeses con hiperinsulinemia con­génita autosómica dominante y pro­duce una reducción, aunque no la pérdida completa, de la actividad del K(ATP) con pérdida de la capa­cidad secretora de la insulina en la etapa temprana adulta (13).
G) GRELINA
La grelina es el ligando endógeno del receptor para la hormona de creci­miento (GHSR) y se relaciona con la regulación de la liberación de la hor­mona de crecimiento (GH) de la pituitaria y de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento hipotalámica (GHRH). En este gen se han reportado diversos polimorfismos en niños altos y obe­sos, donde las variantes Leu72Met y Arg51Gln se asocian con una baja secreción de la insulina inducida por glucosa y con un alto índice de masa corporal (14).
H) ADIPONECTINA
La adiponectina (Acrp30) es una hor­mona secretada por los adipocitos que regula la homeostasis de la glucosa y el metabolismo de los lípidos. Con­trola el metabolismo del peso corpo­ral, a través de la acción de la insulina en el músculo e hígado, incrementando la oxidación de los ácidos grasos en el músculo. El polimorfismo Arg112Cys se asocia con altos nive­les de adiponectina en plasma. Se han reportado también 12 SNPs en el gen de la adiponectina (apM1) siendo el SNP10 el más frecuente en sujetos obesos (15).
PERSPECTIVA DE LA MEDICI­NA GENÓMICA PARA DEFINI­CIÓN DE GENES ASOCIADOS A FACTORES DE RIESGO Y COMPLICACIONES DE LA DT2
La diabetes tipo 2 es un problema serio en Mexico, ya que el estilo de vida y los factores genéticos contribuyen a la evolución de esta enfermedad, representa una de las principales causa de muerte en los mexicanos. Debido a esto resulta importante conocer qué factores ocasionan la susceptibilidad de esta población a padecer esta enfermedad, sabiendo que los hábitos alimenticios y la falta de actividad física influyen en el mismo.
Actualmente, no hay suficientes evidencias que sustenten el uso de SNP como un diagnostico molécular, y debido a la baja asociación de los SNP con el DT2, es necesario continuar con el mapeo fino para hallar variantes alelicas y su relación con los genes.
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Menali Melo