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INTRODUCCION
El tejido graso es el almacén de energía más grande del cuerpo en forma de Triacilgliceroles, que son llevados a la lipólisis para proveer energía y sustratos al hígado para la gluconeogénesis (glicerol) y ácidos grasos libres. Esto depende de las lipasas controladas por las hormonas como la insulina (inhibición) o catecolaminas (estimulación). La mayoría de los triacilgliceroles vienen de las grasas de la dieta y convertidos en VLDL en el hígado.
Más del 95% de los lípidos del cuerpo son encontrados en forma de TAG. La energía viene de los grasos ingeridos en forma de quilomicrones o de la lipogénesis (desde los carbohidratos).
Durante el ayuno, los TAG son hidrolizados (lipólisis) en glicerol y ácidos grasos libres para proveer energía a otros órganos. Los ácidos grasos circularan por la sangre unidos a una albumina y serán usados en los adipocitos (reesterificación en TAG), músculo (oxidación) o el hígado (oxidación para la síntesis de TAG).

SÍNTESIS Y ALMACENAMIENTO DE TRIACILGLICEROLES
- Fuentes de Ácidos Grasos
Síntesis De Novo de ácidos grasos: LIPOGÉNESIS
Es la síntesis de ácidos grasos desde sustratos no grasos, casi siempre carbohidratos como la glucosa. Esto sucede en el adipocito o en el hígado. La más estudiada es en el hígado.

La lipogénesis hepática da una contribución mínima a los ácidos grasos usados para la síntesis de TAG. Incrementa con la ingesta de carbohidratos.
La insulina y la glucosa la estimulan mientras la el glucagón y los ácidos grasos poli insaturados la inhiben.

Usos de los ácidos grasos en el plasma
La mayoría de los ácidos grasos usados por los adipocitos para la síntesis de TAG los provee el plasma, ya sea como ácidos grasos libres o como TAG en lipoproteínas.
Los AG deben ser liberados de las lipoproteínas mediante la hidrolisis de TAG por la Lipoproteína Lipasa. La expresión de esta enzima incrementa después de comer.


SÍNTEIS DE TRIACILGLICEROL (TAG)
-Usos y transporte de ácidos grasos
Las largas cadenas de ácidos grasos no pueden circular libremente a través de las membranas, esto necesitas procesos específicos, como un transportador específico.
En la célula los ácidos grasos son llevados membrana a membrana o la Acyl CoA sintetasa.
-Producción de coenzima acil y glicerol
La síntesis de TAG requiere glicerol y ácidos grasos que se transforman en glicerol-3P y acyl CoA que serán usados como sustratos. El glicerol 3P es producido por glucosa por la glicolisis glucogénesis. La glucosa entra por la membrana por los transportadores de glucosa del 1 al 4. Esto es controlado por la insulina que promueve la translocación de los GLUT 4.
La gluconeogénesis es la producción de glicerol 3P desde sustratos como el piruvato. En la célula los ácidos grasos y las coenzimas son esterificadas en acil coenzima A por la acil coenzima A sintetasa.

Síntesis de Tag: esterificación de glicerol 3p por la acyl coenzima A
La síntesis de TAAG es la esterificación sucesiva del glicerol 3P por enzimas llamadas glicerol aciltransferasa, 1-acilglicerol 3P aciltransferasa, diacilgliceron aciltransferasa. Los productos intermediarios de estas vías son importantes en varias funciones celulares (por ejemplo, el DAG) así que la actividad de esta enzima no solo regula el almacén de TAG en la célula sino muchas otras funciones.

Lipólisis
Los TAG son separados en primero DAG y luego MAG para formar tres moléculas de Ácidos Grasos Libres y una molécula de glicerol. A veces no se hidroliza completamente sino se quedan en MAG o DAG.

La enzima que regula el proceso es la Lipasa Sensitiva a Hormonas (Insulina y catecolaminas). Es regulada por la fosforilación. Los diferentes pasos de la lipólisis está bien definidos. La primera etapa es cuando las catecolaminas se unen a su receptor asociado a una proteína G, que se asocia a su vez con una adenilato ciclasa. Dependiendo del receptor, la proteína G asociada puede ser estimuladora o inhibidora. La estimulación de la adenilato ciclasa conlleva al incremento celular de AMP cíclico, lo que actica la proteína quinasa A dependiente de AMPc. Esta PKA activa la Lipasa Sensitiva a hormonas y como resultado se hidroliza los TAG en DAG y MAG.
Los MAG finalmente son hidrolizados en ácidos grasos libres y glicerol por una mono acilglicerol lipasa inespecífica intracelular que no está regulada por hormonas. Los niveles de AMPc son regulados por la fosfodiesterasa III, que vuelve el AMPc en AMP lineal.
El glicerol es transportado a otros tejidos, principalmente el hígado para ser metabolizado. Sale por una proteína de membrana, la aquaporina adiposa. Su expresión es estimulada en el ayuno e inhibida en estado postprandial y por la insulina.
También es aceptada la teoría en que la proteína G también activan a la cascada MAP Kinasas. Y estas jugarían un papel en la regulación de la lipólisis, pero se tendrían que hacer más estudios para investigar esta nueva cascada.


Lipasa Sensitiva a Hormonas

Es la única lipasa de TAG que es controlada a través de la fosforilación.

Las Perilipinas
Son fosfoproteínas que cubren la superficie de gotas lipídicas intracelulares en los adipocitos y células esteroidogénicas donde la lipólisis es muy sensible a la regulación mediada por la PKA.

Funciones de las perilipinas
Protegen a los TAG de la hidrolización e incrementan la cantidad de TAG en la célula. Las perilipinas se fosforilan con el incremento de AMPc, y la fosforilación coordinada de ellas y de la lipasa sensitiva a hormonas inducen la lipólisis. Cuando están fosforiladas pueden servir de anclaje a las lipasas.

Regulación de la lipólisis

Es esencial para asegurar una adecuada reserva de lípidos en los tejidos que utilizan los ácidos grasos libres. Hay muchas hormonas que participan en este proceso.

Estimulación de la lipólisis
Es estimulada únicamente por las catecolaminas, que llegan por la circulación (la adrenalina) o por la inervación simpática (noradrenalina). Dependiendo del receptor pueden o no activar la cascada de la lipólisis.

Otras hormonas pueden estimular la lipólisis a través de los receptores asociados a proteínas G de una manera similar a las catecolaminas, pero con efectos menores. Estas hormonas pueden ser TSH, glucagón y colectocistoquinina.

La testosterona y la progesterona también pueden tener ciertos efectos en la lipólisis. Además el cytokine tumor necrosis factor expresado en los adipocitos puede tener un rol paracrino. Incrementan la lipólisis. Aumentan en la obesidad y responden a señales enviadas por la insulina.

El rol de la glucosa en la regulación sigue sin ser claro. Puede que se unan a un sitio promotor de la Lipasa Sensitiva a Hormonas.

Inhibición de la lipólisis
La Insulina es la hormona más potente para la inhibición de la lipólisis en el tejido graso y en otros tejidos en general. Regula las acciones del anabolismo de los adipocitos, estimulando el uso de la glucosa, de los ácidos grasos libres estimulando la acción de la LPL, inhibiendo la lipólisis y posiblemente promoviendo la síntesis de ácidos grasos.
El primer paso de la inhibición es cuando la insulina llega a su receptor específico. Inician una serie de reacciones que comienzan con la autofosforilación cruzada de la tirosina quinasa y luego la fosforilación de substratos intracelulares de los receptores de insulina. Esta activa luego la Fosfodiesterasa III que vuelve el AMPc en lineal (el AMPc activaba la lipasa sensitiva a hormonas). La lipasa sensible a hormonas también es inhibida por la insulina a través de la activación de la proteína fosfatasa.
La lipólisis puede ser inhibida por catecolaminas dependiendo del receptor de membrana.
La adenosina también la inhibe, a través de sus propios receptores de desencadenan una cascada que inhibe la adenilato ciclasa, al igual que algunas prostaglandinas.
Finalmente los cuerpos cetónicos también la inhiben al reducir la cantidad de ácidos grasos libres. El mecanismo no se conoce mucho.

Lipólisis Basal
En la ausencia de agentes estimulantes, aún ocurre una actividad espontánea de lipólisis, llamada lipólisis basal. Los mecanismos responsables son desconocidos, pero se cree que hay una relación entre esta vía y el tamaño del adipocito.

Diferencias regionales en la lipólisis.
En tanto hombres y mujeres, la tasa de actividad lipolítica más alta fue encontrada en los depósitos grasosos de las vísceras, seguido de la región subcutánea abdominal, la menor tasa de actividad fue encontrada en las zonas periféricas como los glúteos y femoral. Esto se debe a diferencias en los niveles de receptores hormonales.

MODULACIÓN FISIOLÓGICA DEL METABOLISMO DE TAG EN ESTADOS POSTPRANDIAL, POST ABSORTIVO Y AYUNO PROLONGADO.

Después de la comida la grasa es absorbida en el intestino y secretada a la circulación. Algunos ácidos grasos también son sintetizados en el hígado a través de la lipogénesis. Estos ácidos grasos sintetizados se almacenan en forma de TAG. En el hígado estos TAG son incorporados en las VLDL y en la circulación son hidrolizados por la LPL soltando ácidos grasos usados por el músculo (para la oxidación) y por los adipocitos (para ser almacenados).

La LPL es activada pero la lipasa sensitiva a hormonas es inhibida luego de una comida debido a la insulina circundante. La deposición de la grasa es estimulada por una proteína llamada proteína estimuladora de acilación (ASP). La ASP incrementa las cantidades de diacilglicerol acil transferasa, la enzima que regula el último paso de la síntesis de TAG y también estimula la translocación de transportadores de glucosa a la membrana. Este efecto aumenta postprandial.

En Estado post absortivo (ayuno) , hay una alta demanda de ácidos grasos libres y su oxidación aporta más del 70% de energía requerida. La oxidación ocurre en el hígado, corteza renal, músculo estriado y el corazón. El estado de ayuno promueve la lipólisis por la falta de insulina en la sangre y un aumento de las catecolaminas. Saliendo de los adipocitos, los ácidos grasos se unen a una albumina para ser utilizadas de nuevo por los adipocitos (reesterificación en TAG), o por el músculo (oxidación) o el hígado (oxidación y síntesis de TAG y secreción de VLDL).
MODULACIÓN PATOLÓGICA DEL METABOLISMO DEL TAG EN LA OBESIDAD
La obesidad puede causar diabetes, hipertensión y enfermedades cardiovasculares. Se ha demostrado que hay un déficit en la función de la lipasa sensible a hormonas presente en la obesidad. Esto se une al hecho del descenso de la capacidad lipolítica de los adipocitos.

Francisco Matos