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El ordenamiento molecular conocido como base de Schiff, es cuando reacciona un grupo aldehido de un monosacáridos y el amino libre de los aminoácidos básicos, esta base es inestable y sufre un reordenamiento intermolecular lento que forma compuestos de Amadori, esta reacción es reversible, la cuantificación de sus productos es empleada para la evaluación metabólica del paciente con diabetes, la condiciones que favorecen la formación de los compuestos de Amadori favorecen que estos se transformen de forma irreversible en los productos de la glucosilacion avanzada, los cuales no se degradan cundo los niveles de glucemia alcanzan su normalidad, esto es una reacción conocida como Maillard y ocurre en proteínas de vida media, proteínas sanguíneas, compuestos aminados como las fosfatidiletanolamina presentes en las proteínas de baja densidad LDL.
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PRODUCTOS DE LA GLUCOLISACION AVANZADA PAG.
Los productos de la glucosilacion avanzada (PAG) constituyen un grupo de moléculas que aparecen en los tejidos y el plasma de los pacientes con diabetes como consecuencia de la reacción de los aminoácidos básicos de las proteínas de algunos lípidos.

CLACIFICACION DE LOS PAG
Los PGA se pueden clasificar según predominenen su estructura molecular los anillos imidazolicos o los pirrolicos.
Las moléculas con estructura de anillo de imidazol: 2-(2-furonil)-4(5)-(2furanil)-1H-imidazol (FFI) Y 1-alkil-2-formil-3,4-diglicosil pirrol (AFGP).
Las moléculas con estructura de anillo de pirrol: 5 hidroximethil-1-alkilpirrol-2-carbaldehido (pirramilina), Carboximetil-lisina (CML), Pentodisina.
Las propiedades químicas de estos compuestos es formar puentes intercartenarios entre las proteínas que alteran sus funciones biológicas, como aumentar la afinidad por el oxigeno por parte de la hemoglibina, dismimuye el 50% de la afinidad de las albuminas hacia las drogas hipoglicemiantes orales, en las proteínas del cristalino produce puentes intercatenarios que producen opacidad.
En las LDL disminuye su afinidad con los receptores encargados de su depuración plasmática determinando, el aumento de sus niveles circulantes, y favoreciendo su disposición en la pared vascular. El colágeno glucosado es menos sensible a la degradación enzimática, lo que imposibilita, el reciclaje del tejido dañado, lo cual se ha comunicado en estudios realizados in vitro con colágeno IV proveniente de la membrana basal glomerular al ser expuesto a la acción de la metaloproteinasas.
En la membrana basal del glomérulo los puentes intercatenarios, modifican su flexibilidad causando daños renales en el diabético conocido como proteinuria.
Los PGA en los fibroblastos indujeron la producción de RNA mensajero que da origen al factor de crecimiento endotelial que en inyecciones intravitreas in vivo provoca la aparición de microaneurismas.
Los islotes amieloides son compuestos polipectidos cuya transformación se asocia con la formación de los PGA, estos cuerpos isolubles al agregarse forman cuerpo amiloides, estos se depositan en la célula como los islotes pancreáticos, empeorando sus funciones, lo cual ha sido confirmado en los diabéticos tipoII.





PGA, ATEROSCLEROSIS Y DIAVETES MELLITUS
Se han responsabilizado a los trastornos lipidicos como la causa de la arterosclerosis, pero dichos trastornos como el aumento de las LDL, VLDL e IDL no son los únicos responsables, los cambios oxidativos y el depósito de PGA en las lipoproteínas pueden estar involucrados en la patogenia de la enfermedad. El aceleramiento de esta patologíaestá íntimamente ligado a la patogenia de la macroangiopatia diabética y sus consecuencias como las cardiopatías isquémicas, aexternal image arteriosclerosis.jpgngiopatia o la enfermedad cerebro vascular.Estudios han podido demostrar que los PGA obtenidos de las LDL de sueros de pacientes diabéticos están elevados significativamente al compararlos con los de los pacientes no diabéticos. Otros estudios de investigaciones in vitro con cultivos celulares se describe la relación de las Apo-PGA y Lípidos-PGA y los procesos que se observan durante la formación de las placas ateroma.Se realizó un estudio in vivo en conejos diabéticos, en los que se le estrajo la albumina-PGA, de su sangre y se inyecto en otros conejos no diabéticos en forma sistémica por 4 meses, a su vez este grupo no diabético se dividió en dos grupos, a los cuales a uno se le suministro una dieta rica en colesterol y otro cuya dieta fue balanceada, en ambos se observo la aparición de ateromas multifocales, el depósito de gotas de lípido en el endotelio, la expresión de la molécula de adhesión alas células vasculares tipo 1 VCAM-1 y moléculas de adhesión intracelulares tipo 1 ICAM-1. Este descubrimiento apoya la acumulación crónica de los PGA y la arterosclerosis.Los PGA son eliminados del plasma por vía renal. Se ha planteado que los pacientes diabéticos con insuficiencia renal son más susceptibles a complicaciones cardiovasculares por la aceleración de la arteromatosis.El cumulo de tejidos ricos en PGA constituyen un estimulo para formar citoquinas al ponerse en contacto con los receptores de la células T. Estas citoquinas contribuyen al daño celular en conjunto con los macrófagos, quefagocitan fragmentos y restos celulares liberados.El aumento de la producción de los PGA o una alteración renal favorecen el cumulo de estas en las LDL y el colágeno contribuyendo al desarrollo de la aterogenesis.

TRASFERENCIA DE LOS PGA CON EL OXIDO NITRICO
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El oxido nítrico es una molécula que interviene en los procesos de isquemia y reperfusion que ocurre en la microcirculación, el es liberado por las células endoteliales y contribuyen a la relajación del endotelio, es cardioprotector porque inhibe la activid ad plaquetaria, la adherencia y activación de los neutrofilos y contribuye a la depuración de los radicales superoxidos. Estudios recientes indican que los PGA pueden inferir en la acción de oxido nítrico y ocasionar un defecto en la relajación vascular, lo que pudiera explicar el desarrollo de la hipertensión y envejecimiento en el diabético.
PREVENCION DE LOS EFECTOS PERJUDICIALES DE LOS PGA
Se han realizados estudios en búsqueda de medicamentos que contrarresten la formación de los PGA y sus efectos perjudiciales.Varios investigadores, con el empleo de la D-lisina, lograron reducir en laboratorios los contenidos de los PGA en el colágeno. Con anterioridad otros demostraron que la lisina libre puede suspender transitoriamente la polimerización de las proteínas glucosiladas y competir en los sitios glucosilados de las que aún no se han entrecruzado.Otros datos sugieren, que la unión de moléculas de fructosa al colágeno contribuye a la acumulación de PGA, lo que justifica el empleo de inhibidores de la aldosarreductasa con el propósito de inhibir la biosíntesis de fructosa.Los compuestos con estructura similar a las hidrazinas son capaces de interactuar con los grupos carbonilos de diversos compuestos biológicos como la glucosa, el piridoxal (vitamina B6) y diversos cofactores. Esta molécula presenta un grupo aminoterminal que reacciona con los compuestos intermediarios de la reacción de glucosilación. Muchos estudios han demostrado la eficacia de esta molécula en la prevención de los efectos de los PGA in vivo. En varios estudios se ha demostrado que es capaz de prevenir la nefropatía diabética en animales, disminuyendo la excreción de albúmina. Inhibe también la peroxidación de los lípidos in vivo, bloqueando las modificaciones oxidativas de las LDL y su captura por parte de los macrófagos. Esta molécula puede reducir el desarrollo de placas ateroscleróticas sin alterar los niveles séricos del colesterol en conejos.
La aminoguanidina tiene la capacidad de bloquear la acción de la enzima aminooxidasa semicarbazida-sensible que cataliza la desaminación de la metilamina y produce, formaldehído y peróxido de hidrógeno. La actividad de esta enzima se encuentra aumentada en los diabéticos y en las hepatopatías y sus productos se han reconocido como citotóxicos y responsables del daño de las células endoteliales. El formaldehído es conocido como un agente fijador de proteínas. La producción incrementada de formaldehído sanguíneo pudiera ser un factor más quepropicie el endurecimiento de los vasos sanguíneos.
Otro proceder terapéutico actualmente en estudio consiste en la inhibición de la glucoxidación, que es un fenómeno muy relacionado con la glucosilación. Es un proceso comienza con la unión de moléculas de azúcares reducidos a los grupos aminos libres delas proteínas.
Con estos elementos pudiera justificarse el empleo de agentes quelantes que inhiban la generación de radicales hidroxilos libres que paralelamente contrarresten la glucoxidación.
Otros trabajos se afirma que la dieta diaria contiene glucotoxinas, que se expresan como compuestos intermediarios en la formación de losPGA, y contribuyen al daño microvascular y macrovascular del diabético.
Estas glucotoxinas exógenas también pueden provenir del humo del tabaco. otros investigadores, concluyen que las glucotoxinas extraídas de soluciones acuosas de tabaco y el humo disuelto, contienen productos de glucosilación altamente reactivos que rápidamente pueden inducir a la formación de PGA, en proteínasin vitro e in vivo. Las glucotoxinas del humo pueden ser rápidamente absorbidas a través del pulmón y reaccionar con las proteínas del suero como las Apo B.
En conclusión, la patogenia de las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus está asociada a la acumulación de los PGA en el organismo, si se lograra disminuir la formación y acumulación de dichos productos, se podría prevenir o retardar la aparición de estas complicaciones y así contribuir a una mejor calidad de vida del paciente diabético.

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Grecia mendoza
Gleydimar Martinez