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En pacientes con Diabetes tipo 2 se pueden diferenciar dos tipologías características que indican la manifestación de la enfermedad: 1) La disminución de la captación de glucosa, 2) la síntesis prolongada de glucosa por parte del hígado sin discriminar estado metabólico. Ambos estados son producto de la resistencia a la insulina (RI), el cual es un indicador fuertemente relacionado con el riesgo a desarrollar esta patología, (además de dislipidemia y enfermedad coronaria) en comparación con la menor proporción de personas que no poseen RI pero también la desarrollan.

El aumento de la edad y el peso son directamente proporcionales al desarrollo de la RI, y alrededor de un 60% de personas con esta manifestación clínica desarrollan progresivamente secreción regular de insulina, produciendo además del estado de RI una hiperinsulinemia parcial en algún momento. El tratamiento más frecuente para la RI detectada con antelación es el ejercicio físico y la dietas; sin embargo, adicionalmente existen algunos fármacos que permiten contrarrestar este estado de resistencia a la insulina por medio de insulinomiméticos o insulinosensibilizadores; igualmente la aspirina produce efectos benéficos en este tratamiento, pero en altas cantidades puede resultar altamente tóxico.

La metformina es un insulinosensibilizador que disminuye la neoglucogénesis, promueve la captación de glucosa en tejido muscular y adiposo y reduce la absorción intestinal de glucosa; aunque posee gran cantidad de contraindicaciones y efectos colaterales, es el insulinosensibilizador más vendido en EUA. En el estudio Diabetes Prevention Program,se demostró que con la utilización de este fármaco, en personas intolerantes a la glucosa, los casos de diabetes en personas entre 25-44 años disminuyeron un 50%, pero en el caso de las personas alrededor de los 60 años, sólo se observó una disminución en el 11% de los casos. La metformina es un fármaco con acción insulinoindependiente sobre la AMPKinasa para su activación; otros insulinosensibilizadores como las tiazolidinedionas requieren de la presencia de insulina para su actividad eficiente.

La AMPKinasa es una enzima presente en la mayoría de las células, cuya activación viene relacionado a un indicador de bajos niveles energéticos (Relación AMP/ATP muy alta), por ello se le denomina Kinasa activada por AMP y es sumamente importante para la homeóstasis energética dado su mecanismo de activación y su función; y tal cómo es de esperar tiene protagonismo con mecanismos tales como la hipoxia, la contracción muscular (gasto de energía) o la administración de metformin.En este mismo sentido esta enzima guarda una estrecha relación con el metabolismo de carbohidratos y de otras biomoléculas energéticas, por lo que, tal como se pensaba, la insulina no es la única reguladora de este conjunto de procesos, entre los que destacan: 1) un aumento en la translocación de transportadores GLUT4 hasta la membrana plasmática, por lo que el ejercicio físico, que indica un desgasto de energía, permite la activación de AMPK y la consecuente mayor captación de glucosa que promueve una disminución leve y progresiva de glicemia; 2) Induce también la oxidación de Ácidos Grasos a nivel muscular y hepático; 3) la disminución en neoglucogénesis hepática; 4) la lipogénesis.

Por otro lado la regulación de la glicemia por sistemas no insulinicos es un estudio sumamente incierto; aún así, los estudios sobre sensores hepatoportales develan datos bastantes interesantes. Una serie de experimentos demostró que, curiosamente, suministrar pequeñas cantidades de glucosa a la circulación portal producía una disminución de la glicemia; por lo que se dice entonces que los sensores glicémicos hepatoportales, no sólo en experimentos, sino en situación postprandial activan mecanismos hipoglicemiantes, y por un sistema, que se cree es de tipo neural, la hiperglicemia captada por estos sensores produce: Aumento de captación de glucosa a nivel hepático, disminución de secreción de glucagon y vía glucogenogenica; en fin, disminución de glicemia.

Otros estudios revelaron que, aún habiendo ausencia de receptores insulínicos, se produce hipoglicemia ante el suministro de glucosa a un ratón, lo cual indica que, los sensores hepatoportales funcionan independientemente de la insulinemia y promueven la captación de glucosa, sin utilizar transportadores GLUT4. Se probó además que, en animales con receptores insulínicos pero sin transportadores GLUT4, se observa aumento en la glicemia pero comparado a otros casos de hiperglicemia estos fueron mucho menores, por lo que se asume entonces que cierta cantidad de glucosa fue captada por transportadores GLUT desconocidos. Por último, en animales carentes de AMPK se observó que no hubo hipoglicemia pero aumentó la captación de glucosa por los tejidos.

Los P-PAR son receptores que se relacionan al metabolismo de lípidos y de hidratos de carbono, por ejemplo, los peroxisomas son órganelos citoplasmáticos con capacidad de oxidar ácidos grasos, y su cantidad y actividad aumentan con la activación de estos receptores debido a la captación celular de lípidos de cadenas largas. Todos los receptores nucleares, dímeros, poseen P-PAR permitiendo el reconocimiento de genes específicos; es así que se relacionan con ligandos determinados, los cuales al llegar, activan a estas secuencias que inducen importantes cambios en transcripción de genes.Podemos encontrar estos receptores en el hígado, y su activación se produce principalmente por ácidos grasos o incluso, fibratos; es por ello que los fibratos producen cierta hipoglicemia por inducir beta oxidación en mitocondrias y peroxisomas.

Existen receptores P-PAR gamma y P-PAR delta, siendo que según el investigador Ron Evans los delta aumentan la oxidación de AG, disminuyen masa adiposa y previenen obesidad, y los alfa, queman la grasa en el hígado. Entre los activadores de estos receptores se encuentran los AG y tiazolidinedionas y además para que puedan actuar requieren de un coactivador, la PGS1, que al unirse promueve la salida del represor y permite la transcripción abierta del gen; en normalidad, el glucagon tiende a aumentar el PGS1 y la insulina, a disminuirlo.

y ayudan a la disminución de TAG y por ende al tamaño de adipocitos, resistencia a insulina y redireccionamiento de colesterol hacia las HDL.

La llegada de tiazolidinedionas activa al P-PAR, desencadenando una serie de reacciones según el caso, que, basados en la teoría de Randall, se aumenta la captación de glucosa en los tejidos y disminuye la concentración de TAG en hígado y músculo, como consecuencia de la disminución de masa adiposa y AG; por su parte en el tejido adiposo, incrementa la producción de adiponectina, disminuye la expresión del proTNF y promueve el usual efecto insulínico. Además de sus efectos metabólicos, las tiazolidinedionas disminuyen la inflamación arterial y PCR (proteína que promueve arterioesclerosis).

Mariano Morales